Ferrigno proviene de una familia estadounidense con ascendencia italiana. Es hijo de un teniente del Departamento de Policía de Nueva York, quien según Lou, también era halterófilo.
A la edad de tres años, sufrió una infección de oído y perdió el 80 % de su capacidad auditiva. Comenzó a levantar pesas a los trece años, tomando como modelo al culturista Steve Reeves.
Después de su graduación en 1969, Lou comenzó a ganar varios premios de torneos de culturismo como Míster Universo y Míster América.
En 1974 compitió en el concurso Mister Olympia y un año después participó en el documental Pumping Iron, junto con Arnold Schwarzenegger.
En su mejor época, medía 1,96 m y pesaba 138 kg. Debido a su gran tamaño, fue elegido para la serie El Increíble Hulk o El hombre increíble, que duró desde 1978 hasta 1982.
Lou Ferrigno interpretando a Hulk en la serie, en 1977
En 1983 protagonizó la película El desafío de Hércules. A comienzos de los años noventa, volvió a competir como culturista en el concurso Mister Olympia.
En junio de 2003, comenzó a trabajar como policía en la reserva de la ciudad de Los Ángeles, California, con veinte horas de servicio al mes.
Apareció brevemente en la película Hulk (2003), como vigilante de seguridad, y en The Incredible Hulk (2008), nuevamente como guardia de seguridad y realizó la voz de Hulk.
En el año 2012, Lou sorprendió a todos los seguidores del universo Marvel al prestarle la voz al ahora digitalizado Hulk en Los Vengadores y repitió su papel en el año 2015 en Avengers: Age of Ultron.
En 2014 actúa en la película de ficción Las vengadoras de Grimm, interpretando el papel del hombre de metal.
También trabajó en la serie “The King of Queens” (El rey de Queens), serie estadounidense que se transmitió originalmente por la cadena CBS desde el 21 de septiembre de 1998 al 14 de mayo de 2007. En varios de los capítulos hacía de él mismo.
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